緒論：

　　人體的血液凝固在於防止血液流失，當血管破損時，血液適時在該處，凝結以堵塞缺口，避免血液不斷外漏，待血管傷口復原時，血凝又恰巧分解消失，血液循環回復正常。人體的止血現象即有賴血凝機制及血凝分解機制兩部份來達成。止血過程中需眾多的血漿成分參與，除眾人已知的凝血因子及血小板外，尚需要繁多的血漿蛋白，其中更不乏釵h活化因子及抑制因子的作用，在如此繁雜的過程中，各成分的變動會直接影響血凝與血凝分解兩機制的平衡，形成臨床的出血或栓塞現象，而其中各血漿成分的改變可因先天遺傳因素或後天因素的原因，如常聞的血友病即是先天凝血障礙，誤食捕鼠藥導致出血現象與使用口服避孕藥增加血栓現象則屬藥物干擾血凝機制所致。由於女性有生理周期，懷孕及分娩等異於男性的生理現象，血凝異常對女性影響尤其嚴重。產科醫生的惡魅是產後血崩現象，是重大的產科死亡原因。血栓現象則可導致懷孕早期或中期流產，因為成左疑h孕有賴正常的胎盤循環，胎盤血栓除可引起流產，更是部份胎兒生長遲滯，死胎，胎盤早期剝離及前孕毒症的成因。婦科醫師常遭遇的月事過多，子宮異常出血現象更不可忽略血凝障礙的存在。因此對執業婦產科醫師而言，女性血凝障礙是一重要問題。

女性的血栓問題：

Virchow早在1856年提出血栓形成須具備三要件：一為血中成份異常，二是血管壁有改變，三為血流變化。（2）而三者異常可導因於先天或後天因素。臨床血栓疾病實則是遺傳及環境兩因子共同的結果。據研究，20-30%血栓患者有家族傾向，70%有家族史的血栓病患有先天血凝障礙。（1）前述血中凝血因子主司血液凝固，當血中血凝的抑制因子改變時，即趨向血栓形成，如S,C蛋白缺乏，血中Prothrombin濃度增加等，血管內皮細胞正常狀態下亦含有眾多因子以抑制血栓生成，如Von Willebrand因子，thrombomodulin, tis sue-type plasminogen activator(t-PA),plasminogn activator inhibitor (PAI-I), tis sue factor(TF)等，當其正常狀況生變時，偏向生成血栓，血中成分及血管壁生變間接會影響血流，另外外傷，手術後臥床，懷孕，口服避孕藥亦會導致血流改變。女性因有懷孕分娩，口服避孕藥及停經後荷爾蒙變化等因素，更有利於血栓。Jordan於1961年曾描述一護士使用口服荷爾蒙治療子宮內膜移位發生嚴重肺栓塞，（3）自此即有眾多報導主張應降低避孕藥中的春情素的劑量及黃體素的成分，現今第三代口服避孕藥已將春情素降至30ug及避免使用 desgestrel與gestodene類黃體素。最新的口服避孕藥更將春情素降至20ug以下，世界衛生組織指出口服避孕藥使用者發生靜脈栓塞的危險性增加四倍，亦增加大腦靜脈栓塞危險性22倍，（4）但無法証明春情素降至50ug以下是否有助於降低血栓發生的危險性。由於有先天性血栓異常的女性，服用口服避孕藥有加成作用。荷蘭曾報導當地三分之一的生育年齡婦女使用口服避孕藥，而此年齡層女性血栓疾病二分之一至三分之二與使用口服避孕藥有關。婦女懷孕期間荷爾蒙及血漿凝血因子的變化，發生血栓的危險性較同年齡非懷孕婦女高四倍，產後產褥期更可達十四倍。據統計，歐美懷孕婦女分娩時肺栓塞死亡率達萬分之0.03。影響懷孕期間發生血栓疾病的危險因子尚包括年齡30歲以上、多孕婦（懷孕四次以上）、肥胖、非O型血型、活動少的孕婦。經絕期婦女部份接受荷爾蒙補充治療，其中春情素劑量雖只有5ug，但仍使發生血栓危險性增加二至四倍。故婦女接受口服避孕藥及荷爾蒙補充治療前必先排除家族先天血栓因素。另一後天可增加婦女血栓危險性的因子是抗磷脂抗體，約一半的紅斑性狼瘡患者會有此抗體，於栓塞患者中，有2-14%與抗磷脂抗體有關。（5）先天因素較常見包括血漿C蛋白， S蛋白，及an ti throm binⅢ蛋白缺乏，分別與臨床約1%病例有關，antithrombin Ⅲ因可阻斷thrombin及抑制各活化凝血因子的活性，血漿蛋白C與蛋白S因可代謝已經活化的第五。第八凝血因子，因此皆有抗血栓弁遄A然而當此類蛋白缺乏時，則有血栓傾向。S蛋白同時受後天因素如年齡，口服避孕藥及荷爾蒙狀態影響，常使患者於40歲以前發生血栓。六零年代以後更發現血型為非O 型者血中VW因子濃度較O型人們來得高，VW因子會減緩第八凝血因子的代謝率，因此非O型人士易患血栓疾病。（6）上述先天性血栓因子更會造成婦女流產。但目前嚴重影響習慣性流產或重覆性流產發生率的血栓因子則屬抗磷脂抗體，可幸只佔1-2%的比重。實則最常導致流產的原因仍屬後天因素，包括卵子、解剖學、內分泌異常及自體免疫現象。上述血栓因子所引起的流產病例，若未能及時診斷而給予治療以改善其血栓狀態，少於五分之一懷孕婦女得以分娩。有血栓過往史的孕婦必須接受預防性抗凝治療，肝素不會穿越胎盤，無懼於引起胎兒出血現象或畸胎效應，較適於治療孕婦，但應注意會使婦女發生出血，骨質疏鬆骨折及肝素血小板減少症。發生率分別為2%，2%及5%（7， 8）懷孕期間使用肝素達17週以上需補充鈣質及維生素D以避免骨折。口服古馬丁抗凝劑可穿越胎盤至胎兒，可使胎兒出血及影響胎兒鼻部及中樞神經系統，於懷孕前六週可安全使用，六至十二週則絕對禁忌。

女性的出血問題：

　　先天性凝血障礙最多見的是血友病及VW疾病，人體血漿中有眾多凝血因子，血友病臨床分為三類型，A型乃因先天缺乏第八凝血因子，B型缺第九因子，C型缺第十一因子，血友病A，B 型經由性X染色體隱性遺傳，女性患者通常祗是帶因者，血中凝血因子濃度皆可達正常的百分之五十以上，因此往往無自發性的出血症狀，但若有手術傷口，或懷孕分娩時，則有出血傾向，此類病患可出現月經過多現象，則是婦產科醫師會遭遇的鑑別診斷難題，血友女性帶因者有百分之五十的可能產下血友病男孩，分娩時及產後母子的出血危險性及優生學的貫徹，則是產科醫師需謹慎處理的難題。
　　孕婦已產下一血友病男嬰後，再懷孕時必需進行產前診斷步驟，方法有三，第一為性別鑑定，可以染色體或超音波檢查，經陰道超音波可提前至十二週內識別性別，若為女嬰，則可安心待產，亦不虞分娩時嬰兒會發生種種出血併發症，若懷有男嬰，則需進行絨毛膜（CVS）取樣檢查，於懷孕十週時即可進行，流產率約1%。（9）但若無家族遺傳資料參考情況下，診斷率低，羊水穿刺DNA分析亦可，但常常無法取得足夠的細胞數。第三唯有求諸臍帶血取樣以測定凝血因子濃度，但無法於懷孕早期施行，祗能在18-20週時取樣，有 1.25%的流產率。（10）且一旦診斷確定，此時再進行治療性流產術對孕婦身心皆可能造成極大的創傷。臍帶血凝血因子濃度測定不易診斷遺傳為輕、中度第九因子缺乏血友病胎兒，因正常孕育中胎兒血中第九因子本來即屬偏低，待出生後隨著年齡增長才達到正常濃度，因此無法以胎兒低濃度第九因子而產前診斷輕度B型血友病，A型血友病胎兒產前診斷則無此弊端，最近更有研究所謂著床前血友病診斷法，若帶因孕婦進行體外受精，可於體外受精卵早期分裂時期，抽取其中一至二個細胞作PCR分析診斷，診斷後再行決定是否將胚胎植入母體，對孕婦完全無生理創傷,心理影響亦減至最低。更有於懷孕早期自孕婦血液中分離胎兒細胞供DNA診斷，此兩種方法目前皆尚屬初步研究階段。一般女性血友病帶因者本身血中凝血因子濃度多達正常的百分之五十以上，懷孕期間第八凝血因子亦因荷爾蒙影響而上升，故懷孕期間接受上述產前檢查或臨分娩時，往往不會發生種種出血併發症，唯醫師亦應謹慎為之，事前應先了解孕婦血中第八凝血因子會下降，據報告血友病帶因孕婦分娩後子宮出血機會較一般孕婦高四倍，若孕婦原本血凝因子不足百分之五十的話，分娩時及產後三至五天內應保持因子濃度在此水平以上。分娩時避免使用真空吸取法及高位產鉗助產，以免造成新生兒頭部出血等併發症，需要時可使用低位產鉗，產程緩慢應適時進行剖腹產。產婦亦不宜作腰椎麻醉，因有形成血腫脊柱壓迫症侯群的危險。新生兒產後須測定血中凝血因子濃度，血友病新生兒不宜肌肉注射維他命K，而應以口服給予，不宜進行包皮切割手術，皮下疫苗注射時亦應極小心，以免引起血腫。C型血友病非經由性染色體遺傳，而是在第四對體染色體上，因此男女病患參半，臨床依因子減少程度分為嚴重缺乏（severe，15- 20%）與部份缺乏（partial,>20%），c 型病患臨床出血症狀與其血中第十一凝血因子缺乏程度往往不成比例，出血現象較A，B型輕微得多。（11）自發性的關節腔及肌肉內血腫通常不會發生，除非有外傷或手術傷口，女性患者則在月經周期與分娩時有出血傾向。牙，外科及婦產科醫師應小心為是。
　　VW疾病女性最常見的先天性凝血障礙，亦被稱作假性血友病，經由第十二對染色體遺傳，血中VW因子有兩項主要弁遄A在破損血管處，血小板凝集以堵塞傷口，然而血小板與血管破損處的接觸有賴VW因子作為橋樑，同時VW因子可與血中第八凝血因子結合成複合物，可減緩第八因子代謝率，因此VW因子缺乏時將使血小板凝集及血凝固的止血效果不佳，表現出臨床出血現象。1994年國際血凝血會ISTH將VW疾病重新分類，共分為三型，第一，第三型乃是VW量之不足，第一型為輕型，第三型為重型，百分之八十的VW疾病患者皆屬輕型，重型則祗佔百分之一左右，第二型則屬VW因子弁鄔妡棆炕A再細為2A，2B，2M，2N四種亞型， 2A亞型患者佔百分之十二，2B型有百分之三，其餘2M，2N亞型各約佔百分之一左右，除第三型為隱性遺傳外，其他各型均屬顯性遺傳。上述三型血友病及VW疾病佔女性先天凝血障礙病例的百分之九十以上，臨床出血症狀皆屬輕微，一般不常發生自發性出血，而通常以經血過多，子宮異常出血，產後，及各類手術後過量出血為主要異常症狀，據報告，分別有74%的VW疾病， 57%A，B血友病女性帶因者，及59%C型女性血友病患者有經血過多現象，相較於正常婦女的29%高出釵h。（12）另外產後出血發生率在VW疾病，C型血友病，及A，B血友病帶因者分別為 22%，16%及18.5%。亦高於常人的5%。（13）婦產科醫師執業遭遇上述症狀的患者，先行排除內分泌或骨盆異常後，即應警覺先天性凝血障礙的可能性，先查証家族史，再轉介血液腫瘤科查明VW疾病，血友病診斷的可能性，免生意外。