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醫學專欄~林季宏 龍佛衛-苯類溶劑對神經精神系統等身體危害之文獻回顧
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第九卷第二期
主  題
醫學專欄~林季宏 龍佛衛-苯類溶劑對神經精神系統等身體危害之文獻回顧
附 件
相關聯結

前言

  根據環保署88年度國內50條重要河川水質監測結果顯示,21條主要河川都出現重度污染,其中包括高屏溪、曾文溪、大甲溪及頭前溪及淡水河等五條重要水源河川,污染都相當嚴重。
  89年7月14日晚間環保署會同警方查獲油罐車司機在高屏溪上游旗山溪傾倒大量有毒有機溶劑,嚴重污染水源,並造成高雄地區百萬人口缺水的窘境,且原水水質臭味超過七度。環保署檢驗旗山溪旗尾橋附近殘餘廢水,結果內含甲苯、二甲苯、乙苯、與酚等有毒溶液。據了解污染的廢溶劑是長興化工所生產,而委託昇利公司代為處理,而昇利公司卻將約80噸廢溶劑傾倒在旗山溪,且亦曾在大肚溪、濁水溪、大園傾倒近六百噸廢溶劑,受污染區域之廣、及數量之龐大為近年所少見。
  國內每年約輸入苯原料10萬公噸,製造約30萬公噸。國內使用需求約35萬公噸,主要用途為染料、藥品、農業作品、熱處理、化學合成、樹脂合成、橡膠合成、萃取、稀釋溶劑等。在油漆製造工業,其製程中需大量使用混合有機溶劑,其中成分主要以甲苯及二甲苯為主。苯亦可用於汽油中保持辛烷值及抗震特性。
  而苯類溶劑作業勞工的職業性暴露是主要的暴露群體。由於苯類溶劑具有高度的揮發性,假如工作場所沒有適當的苯類溶劑污染防治措施,勞工長期的暴露可能引起健康危害,此種危害性職業暴露通常是經由呼吸道吸入而發生。具有苯環的笨與類似的甲苯、二甲苯皆為良好之有機溶劑,屬於脂溶性,能充分溶解脂質。因其易溶於脂質,可經由呼吸及皮膚吸收進入體內,再溶於脂質含量最多的大腦之中,又很難分解及排出,而導致神經精神系統危害、再生不良性貧血、與白血病、而且苯類溶劑已被科學研究證實為人體致癌物。


苯類物質之化學結構及代謝

  苯(benzene)、甲苯(Toluene)、乙苯(Ethylbenzene)、二甲苯(Xylene)、苯乙烯(Styrene)及酚(Phenol)皆以苯環為基本結構,其結構如(Fig.1)所示。其中苯(Benzene)、甲苯(Toluene)、乙苯(Ethylbenzene)、及二甲苯(Xylene)一般合稱為BTEX物質,它們皆是重要的化學原料,用途廣泛,所有BTEX物質之代謝主要有區分為有氧代謝(aerobic metabolism)及無氧代謝(anaerobic metabolism)兩種(Fig.2,Fig.3)。


苯對神經精神系統之危害
 
  1975年Snyder研究顯示急性曝露於高濃度的苯會抑制中樞神經,造成頭痛、頭暈、噁心、嘔吐、痙攣、全身不適、意識昏迷、心率不整、及死亡。
  1984年Grasso P. et al.回顧釵h職業暴露有機溶劑引發神經生理及精神疾病的文章,其中不少是Scandinavian的國家所發現的,研究顯示長期暴露於有機溶劑的工人,例如油漆工出現記憶障礙、協調統合障礙、與一些性格惡化變壞,這些被稱為“有機溶劑疾病 (organic solvent disease)”,造成工人被迫提早離開職場。因此有機溶劑暴露造成的職業傷害與職業病逐漸被發現與重視。
  1985年Kellerova V.為40位明顯暴露於苯的工人作腦波檢查,發現22.5%工人的腦波異常,45%有接近異常閥值的發現,此異常有的是短暫插曲式的、有的則廣泛散佈的、有的則兩者混合在一起,而且暴露於苯的工人32.5%其腦波頻率不穩定。睡眠週期的研究顯示 30%暴露於苯之個案會很快進入較深之睡眠週期。
  1993年Ottelio C.研究一位因含苯與甲苯有機溶劑中毒昏迷之個案,發現其腦波從中毒初期至完全康復後幾天內會持續地出現陣發性慢波,個案有失憶症、激動不安、及意識混亂的現象。可見苯類溶劑對中樞神經系統之危害不小,且可自腦波圖客觀地觀察到其腦波頻率不穩定與有陣發性慢波。


甲苯對神經精神系統之危害

  吸食強力膠(甲苯)造成之神經精神異常在民國60∼70年代很常見,甲苯是強力膠等接著劑的成分之一,其價格便宜,取得容易,因此當年造成一股青少年吸膠風潮。甲苯具有與苯相似的結構,能立即溶入脂質多的大腦而產生麻醉效果,在進入麻醉效果前稍加控制,會形成興奮、酩酊之現象,吸食者本身有陶醉感及幻覺,一旦沉溺於此會產生中毒,也可能造成窒息死亡。急性食入甲苯會造成中樞神經系統傷害,在 400∼800ppm的曝露後會產生中樞神經系統興奮(欣快感、眩暈、震顫、神經緊張、失眠),再接著是中樞神經系統抑制(頭痛、頭暈、疲勞、肌肉無力、嗜睡、精神紊亂、眩暈、減少反應時間)。而慢性甲苯濫用者常見到類精神分裂症症狀,視幻覺、聽幻覺、古怪行為、妄想、急性類偏執狂精神病症狀,且智商分數低落,長期吸食甲苯甚至會造成腦萎縮。急性曝露也偶可見到精神病現象、古怪行為、神智昏迷、眩暈、不自主的大笑及有自殺危險現象。神經系統少見之症狀有下視丘弁鄐ㄔ、中樞睡眠窒息、大發作抽搐、舞蹈指痙症、角弓反張、肝腎衰竭、面部神經麻痺。長期濫用之後遺症有漸進性不可逆性的腦病變、辨識困難、大小腦弁鄍Ⅴ捸B灰質白質不正常、急性腦病變、與器質性情感症狀。
  關於甲苯之研究方面,1990年Miyazaki T.研究51位因吸食甲苯而入院之病患,發現男性平均21.4歲、女性平均16.2歲;入院血中甲苯濃度在0.3∼22.8mg/g;其中濃度小於3mg/g有24 位,都無身體症狀;而濃度大於3mg/g有27位,有身體症狀者有9位,無身體症狀者有18位;入院若處於朦朧意識狀態者,其血中甲苯濃度都大於10mg/ g;而濃度在0.8~5.2mg/g有28位,有神經精神症狀者有5位;而全部病患中有神經精神症狀者則有15位,顯示血中甲苯濃度越高,身體症狀與神經精神症狀出現機會越高。
  1999年Miyagi的研究,一位22歲男子因長期濫用甲苯七年,造成右手顫抖,以磁核共振檢查發現雙側基底核、紅核、及視丘的T2訊號減弱。以立體定位凝固左側視丘腹中核,才使得右手顫抖改善。


二甲苯對神經精神系統之危害

  關於二甲苯動物方面的研究,1999年Wang以二甲苯125或250mg/kg 每隔一天注入老鼠腹腔內達30天,造成其明顯運動器官活動力、學習能力、及記憶能力下降,且其行為改變與橋腦延腦(pons-medulla)的beta-endorphin、及leuenkaphlin下降有關,相反的,二甲苯會增加尾核(caudate)分泌的beta- endorphin及影響海馬迴c-fos的表現。
  人類方面的研究,1992年王榮德等學者為油漆塗料製造業工人評估其受到有機溶劑暴露程度及其健康受危害的可能性。空氣樣本以氣相色層分析儀進行分析。以高效率液相分析儀分析尿中甲苯及二甲苯的代謝物馬尿酸及甲基馬尿酸。發現空氣中所暴露的有機溶劑主要有苯、甲苯、二甲苯、正己烷(n-hexane)、甲基異丁酮(methyl isobutyl ketone, MIBK),乙酸丁酯(n-butyl acetate)及丙酮(acetone)等。對工人非語言性刺激的反應能力與暴露程度成負相關,亦即暴露越多、反應能力越差,亦造成血清之鹼磷酸鹽(alkaline phosphate)及血清膽酸(serum bile acid)活性及血清膽酸異常率等上升,但是有機溶劑暴露並不會特別造成B型肝炎帶原者的肝弁鉦妤`。
  1994年Langman JM曾研究二甲苯的毒性、暴露量、吸收、代謝與清除,尿液中代謝物甲基馬尿酸 (methylhippuric acid, MHA)是最佳的二甲苯暴露指標。二甲苯蒸氣若經由肺部吸收則很快速,若經由皮膚吸收則較為緩慢。二甲苯經吸收後,95%在肝臟代謝,70∼80%代謝物在24小時內由尿液排出。二甲苯高濃度時有麻醉效果,會產生神經精神及神經生理弁鄍Ⅴ捸C慢性職業曝露則有中樞神經抑制或興奮的症狀。而運動與飲酒則會增加血液二甲苯的濃度,改變了正常的代謝途徑;若同時曝露於二甲苯與其他溶劑(包括甲苯),則會影響聽覺記憶(auditory memory)、視覺抽象概念、與足趾震動閥值。


苯類物質質對造血系統之危害

  1994年Plappert U研究老鼠暴露於含有苯(900ppm,300ppm)及甲苯(500ppm,250ppm)或者不含甲苯的房間內,每天6小時,每週5小時,持續8週。若單純暴露於苯,會造成DNA受損,骨髓CFU-E數目減少而貧血;若同時暴露於苯與甲苯,則貧血程度減少。另外以週邊血液細胞、骨髓細胞、肝細胞的單細胞株作研究,若單純暴露於苯,會造成此三種單細胞株明顯DNA 受損;若同時暴露於苯與甲苯,則DNA受損程度減少50%;單純暴露於甲苯,則不會造成DNA受損。因此甲苯有防止苯對DNA傷害的保護作用。
  1958年日本一位工廠女工突然大量流鼻血而昏厥,經住院十天後死亡,經檢查發現她有嚴重貧血,紅血球只有正常值的一半,白血球僅有正常值的六分之一,真正死因是因在塑膠接著工作中長期吸入大量「苯氣」。長期慢性的苯暴露則會造成骨髓抑制,造成貧血、白血球減少、血小板減少、及廣泛性血球減少(pancytopenia),廣泛性血球減少是因苯引起骨髓成長不會(marrow aplasia)所造成,這也是經常造成死亡的原因之一。
  1972年Aksoy提出長期苯暴露的 28,500位土耳其製鞋工廠工人,其平均工作約9.7年,平均年齡34.2歲,平均最高苯暴露量為210∼650ppm,經研究發現34位患有白血病或有白血病前兆,發生率為13/100,000,這比常人白血病發生率6/100,000高出釵h。
  1994年Erickson T.則提出一罕見的個案,因暴露於含鉻酸鉛、二甲苯、與乙苯之溶劑後引發急性骨髓毒性、廣泛性血球減少、及嚴重的下肢去手套式傷害(degloving injury)。
  因苯會造成白血病、骨髓成長不全、與廣泛性血球減少,對勞工傷害很大,但甲苯則無此作用,因此目前工業上大多已用甲苯來取代苯做為溶劑,另外苯則已被國際癌症研究院、及美國環保署認定是人類致癌物。


苯類溶劑對生殖系統與懷孕之危害

  1993年Hass U.研究吸入二甲苯對胎兒期與初生嬰兒之傷害發現,懷孕第 4到20天之Wistar-老鼠暴露於2/10,000的二甲苯蒸氣,每天6小時,懷孕第21 天之母老鼠67%死亡,其餘存活的母老鼠則讓其生產下來。結果頭顱骨上顎骨孔鈣化延滯是唯一所見致畸胎反應,而二甲苯也明顯延長眼睛張開時間及耳朵展開時間,rotarod performance明顯變差。結論是二甲苯不是致胎兒毒性的或有畸胎反應的,但是rotarod performance變差即顯示二甲苯會造成中樞神經系統缺陷。
  1999年Chung發現男油漆工經常因工作暴露於成分複雜的有機溶劑的環境中,除了甲苯、二甲苯外,又常含有乙烯乙二醇單乙基醚(ethylene glycol monoethyl ether,EGE),及EGE分解產生之乙基醋酸(ethoxyacetic acid, EAA)兩種物質,而EGE與EAA會造成睪丸萎縮,以公鼠研究發現,發現甲苯、二甲苯可減緩EGE代謝成EAA的量,但是男油漆工經常暴露這些成分複雜之有機溶劑,畢竟有害,會造成男油漆工睪丸萎縮與不孕。
  1989年Tabacova與Balabaeva以石化工業區之孕婦暴露於芳香類碳氫化合物作為研究,尿液之芳香類碳氫化合物代謝物馬尿酸(hippuric acid)與mandelic acid可以作為甲苯、二甲苯、苯乙烯暴露的證據。發現尿液中以苯乙烯的代謝物最多,而晚期之中毒狀態,懷孕併發症例如過度嘔吐、腎病變、alouminuria、動脈性高血壓、貧血、及自發性流產等的發生率最高。
  1994年Taskinen H對於在實驗室工作的婦女之自發性流產、先天異常、與出生嬰兒體重方面作回溯性個案分析研究。發現甲苯、二甲苯、與福馬林都會造成孕婦自發性流產。對於先天異常方面,則沒有相關性之發現。


苯類物質對人類其他系統之危害

  苯類物質中苯、甲苯、與二甲苯等對身體之危害有些相近,而以甲苯為例,其對身體傷害如Table 1所示。以甲苯而言,眼睛曝露造成眼睛表面損傷、燒灼疼痛、眼瞼痙攣、結膜充血、角膜水腫、灼傷、視覺模糊、視覺衰退、視神經萎縮、角膜傷害、與失明。耳毒性方面有聽力減退。皮膚接觸則有去脂性,使皮膚乾燥、裂傷、灼傷、灼熱感皮膚炎(過敏性接觸皮膚炎、接觸性皮膚炎、剝落性皮膚炎)。心臟方面有心肌炎(心肌梗塞、心肌受損)、鬱血性心衰竭、心律不整(心跳加快、心跳徐緩)、與心室纖維顫動症。
  二甲苯之慢性職業曝露則有貧血、血小板減少症、白血球減少症、胸痛併心電圖異常、呼吸困難、發紺的症狀。會影響血液中物質的指數、肝臟大小、肝弁鄎數。腎臟弁鉬棆炕]腎衰竭、腎弁鈰I退)、蛋白尿與血尿症。內分泌方面有月經失調、月經過多或血崩。新陳代謝方面有酸毒症(代謝性酸毒症)與酸血症(代謝性酸血症、乳酸性酸血症)。


生物與環境測定技術方面

  1999年Fujii使用high-performance capillary eletrophoresis (HPCE)可快速測定甲苯、二甲苯及苯乙烯之尿液代謝物,也測定尿液中肌酐酸、及馬尿酸 (hippuric acid)濃度,其方法快速,每一檢體所需不到6分鐘。而暴露在甲苯及二甲苯混合溶劑中的病患,若以high-performance liquid chromatography (HPLC)來測其尿液馬尿酸濃度,則需時較長,但兩種方法所得的資料有很好的相關性,顯示HPCE比HPLC快速省時。
  2000年Inoue O以HPLC來測定單純曝露於苯溶劑與曝露於混有甲苯與二甲苯之苯溶劑的兩組工人,以線性回歸(linear regression)分析發現工人尿液中phenylmercapturic acid (PMA)濃度約為吸收之苯溶液量的0.1%,曝露於100ppm的苯溶劑8小時後,其尿液中 PMA濃度可達6.4毫克/公升,而與性別、年齡、是否抽煙無關,也與是否混有甲苯與二甲苯無關,顯示尿液中PMA濃度是測定苯職業曝露的最佳指標。
  1999年Fustinoni S.研究固態微萃取(Solid-phase microextraction),可以為遭受苯、甲苯、乙苯、及二甲苯 (BTEX)等空氣污染的人作尿液測定,此尿液若經保存於零下20度,BTEX可以穩定保存達兩個月之久,且只需2cc尿液,最高可以測到5000ng/l,最少亦可以測到12-34ng/l,此方法可重複性高(變異係數2-7%),特異性亦高,因此可以監測都市空氣BTEX污染之嚴重程度。


生物分解科技方面

  隨著生物科技進步,很多過去很棘手的污染問題,大多已有新的生物分解技術或其他方法來解決,就看我們是否懂得善於運用。
  1999年Harms發現Proteobacteria細菌中之品系oXySl與Desulfobacterium cetonicum、Desulfosarcina variabilis相似性很高(相似值分別98.44%、98.7%),它們都具有完全氧化、與降低硫酸鹽之能力。品系oXySl細菌可以使用甲苯、鄰-二甲苯(o-xylene)、乙基甲苯 (ethyltoluene)、安息香酸鹽(benzoate)等為營養來源;但另一品系 mXySl 則可氧化甲苯、間-二甲苯(m-xylene),因此皆可在厭氧環境下用上述的方式分解原油並得以生長。而1999年Shim也發現Pseudomonas putida及Pseudomonas fluorescens等細菌可以競爭分解苯、甲苯、乙苯、及鄰-二甲苯,因此也可用於處理遭原油或苯類物質污染的河流。
  1999年Hallier-Soulier S自受汽油污染的泥土分離出來Psecudomonas putida品系mX,它是以間-二甲苯為唯一碳能源的來源。此品系具有與 Pseudomonas putida分解苯類物質能力的特色,其細胞質體含有xyl基因,此基因與分解甲苯或間-二甲苯之alkyl monooxygenase與catechol 2,3-dioxygenase等脢有關,而且此種嗜好甲苯的(TOL-like)細菌之細胞質體在經過200代繁殖與自我轉移依然穩定,若將此種細胞質體轉移到具有分解甲苯能力之Tod染色體之P.putida F1細菌上面,它則變成可以在苯、甲苯、間位-二甲苯、異位-二甲苯、和乙苯中生長,而且以它們作唯一碳能源的來源,轉移配對後的新P.putida F1之Catechol 2,3-dioxygenases表現比原本的母細胞更好,能分解更多苯類物質。


結論

  苯、甲苯、乙苯、二甲苯與酚,都是重要的化學原料,用途廣泛,但也是主要的環境污染源之一,因為它們在原油及石油製品中都有,在石油的儲存、提煉、及運送都會洩漏出而污染環境。目前因國人環保觀念不足、業者恣意傾倒溶劑、環保稽查人力不足、法令執行未能落實、與罰責太輕等因素,都讓環境污染問題日益嚴重,造成我們台灣寶島極大的傷害。因為苯類溶劑對身體傷害甚劇,為了勞工安全、環境衛生、生態保育、水源乾淨等,政府各及相關單位宜整合醫療資源、學術機構、民間環保團體、與社區民眾等力量,共同維護環境,減少污染,發展生物科技解決污染問題,並加強醫療人員處理急性暴露之能力,定期為勞工體檢,減少職業傷害與職業病,維護勞工與全民之身心健康。

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